アミロイド前駆体タンパク質

APPの役割として最もよく実証されているのは、シナプスの形成と修復である[5]。APPの発現は神経細胞の分化の過程そして神経損傷後にアップレギュレーションされる。細胞シグナル伝達、長期増強、細胞接着における役割が提唱されているが、それらを支持する研究は限られている[14]。特に、翻訳後のプロセシングの類似性から、Notchシグナリングとの比較が行われている[30]。

APPのノックアウトマウスは生存可能であり、一般的な神経消失を伴わない長期増強の障害と記憶消失を含む、比較的軽微な表現型を示す[31]。一方、APPの発現をアップレギュレーションしたトランスジェニックマウスも長期増強の障害を示すことが報告されている[32]。

論理的な推論としては、アルツハイマー病ではAβが過剰に蓄積しているため、その前駆体であるAPPも同様に増加していると考えられる。しかしながら、アミロイド斑に近接する神経細胞体のAPPの含有量は少ない[33]。このAPPの欠乏は、切断の増加よりむしろ産生の減少によるものであることがデータからは示唆される。神経細胞におけるAPPの喪失は、認知症に寄与する生理学的な機能欠損に影響を与えている可能性がある。

ヒトの脳の神経細胞では、APPをコードする遺伝子で高頻度の体細胞組換えが生じている[34]。孤発性アルツハイマー病患者の神経細胞では、健康な人の神経細胞よりも、体細胞組換えによるAPP遺伝子の多様性が増大している[34]。

神経細胞の細胞体で合成された分子は、末端のシナプスへ輸送を行う必要がある。この輸送は、速い順行性輸送（fast anterograde transport）によって行われる。APPは積み荷とキネシンとの相互作用を媒介し、この輸送を促進することが示されている。具体的には、細胞質側のC末端側の15アミノ酸の短いペプチド配列がモータータンパク質との相互作用に必要とされる[35]。APPとキネシンの間の相互作用はAPPのペプチド配列特異的であり、ペプチドを付加した蛍光ビーズを用いた輸送実験では、APPの15アミノ酸が付加されたビーズは輸送されたが、代わりにグリシンのみが付加されたビーズや他のペプチドが付加されたビーズは運動性を持たなかった[36]。

マウスでの研究によってアルツハイマー病の異なる面が明らかにされた。APPはセルロプラスミンに似たフェロキシダーゼ活性を持ち、フェロポーチンとの相互作用によって鉄の排出を促進することが判明した。この活性は、アルツハイマー病では蓄積したAβにトラップされた亜鉛によってブロックされるようである[8]。APPのmRNAの5'UTRには鉄応答性エレメント（IRE）が存在し、一塩基多型によって翻訳に異常が生じることが示されている[37]。

一方、APPのE2ドメインがフェロキシダーゼ活性を持ち、Fe(II)の排出を促進するという仮説は、E2ドメインに提唱された部位はフェロキシダーゼ活性を持たないことから、不正確である可能性がある[38][39]。

APPはE2ドメイン内でフェロキシダーゼ活性を持たないため、APPによって調節されるフェロポーチンからの鉄の排出機構に対して精査が行われている。あるモデルは、APPは鉄排出タンパク質フェロポーチンの細胞膜中での安定化作用をもち、それによって膜中のフェロポーチンの総数が増加していることを示唆している。鉄輸送体はその後、哺乳類の既知のフェロキシダーゼ（セルロプラスミンやヘファエスチン）によって活性化される[40]。

APPとそれに関係するすべてのセクレターゼが発生初期に発現しており、生殖内分泌に重要な役割を果たしている。セクレターゼによるプロセシングの差によって、ヒト胚性幹細胞（hESC）の増殖や、神経前駆細胞（NPC）への分化が調節されている。妊娠ホルモンであるヒト絨毛性ゴナドトロピン（hCG）はAPPの発現とhESCの増殖を増加させるが[41]、プロゲステロンはAPPのプロセシングを非アミロイド形成性経路へ差し向け、hESCのNPCへの分化を促進する[42][43][44]。

APPやその切断産物が、分裂期を過ぎたの神経細胞の増殖や分化を促進することはない。むしろ、分裂期を過ぎた神経細胞での野生型または変異型APPの過剰発現は、細胞周期の再進行後にアポトーシスによる細胞死を誘導する[45]。男女ともに更年期における性ホルモン（プロゲステロンを含む）の喪失と黄体形成ホルモン（成人でhCGに相当する）の上昇は、アミロイドβの産生を駆動し[46]、分裂期を過ぎた神経細胞の細胞周期を再進行させると考えられている。