ザラゴジン酸

ザラゴジン酸A
	IUPAC名 (1R,2S,3S,5S,6R,7R)-5-[(4S,5R)-4-acetoxy-5-methyl-3-methylene-6-phenylhexyl]-7-[(E,4S,6S)-4,6-dimethyl-1-oxooct-2-enoxy]-2,6-dihydroxy-4,8-dioxabicyclo[3.2.1]octane-1,2,3-tricarboxylic acid
	別称 Squalestatin 1
識別情報
CAS登録番号	142561-96-4
PubChem	6438355
ChemSpider	4942838
UNII	1117HVX02L
ChEBI	CHEBI:75170;
ChEMBL	CHEMBL40991
IUPHAR/BPS	3057
	SMILES CC[C@H](C)C[C@H](C)/C=C/C(=O)O[C@@H]1[C@H]([C@]2(O[C@@H]([C@]([C@@]1(O2)C(=O)O)(C(=O)O)O)C(=O)O)CCC(=C)[C@H]([C@H](C)CC3=CC=CC=C3)OC(=O)C)O;
	InChI InChI=1S/C35H46O14/c1-7-19(2)17-20(3)13-14-25(37)47-28-27(38)33(48-29(30(39)40)34(45,31(41)42)35(28,49-33)32(43)44)16-15-21(4)26(46-23(6)36)22(5)18-24-11-9-8-10-12-24/h8-14,19-20,22,26-29,38,45H,4,7,15-18H2,1-3,5-6H3,(H,39,40)(H,41,42)(H,43,44)/b14-13+/t19-,20+,22+,26+,27+,28+,29+,33-,34+,35-/m0/s1 Key: DFKDOZMCHOGOBR-NCSQYGPNSA-N; InChI=1/C35H46O14/c1-7-19(2)17-20(3)13-14-25(37)47-28-27(38)33(48-29(30(39)40)34(45,31(41)42)35(28,49-33)32(43)44)16-15-21(4)26(46-23(6)36)22(5)18-24-11-9-8-10-12-24/h8-14,19-20,22,26-29,38,45H,4,7,15-18H2,1-3,5-6H3,(H,39,40)(H,41,42)(H,43,44)/b14-13+/t19-,20+,22+,26+,27+,28+,29+,33-,34+,35-/m0/s1 Key: DFKDOZMCHOGOBR-NCSQYGPNBY;
特性
化学式	C35H46O14
モル質量	690.73 g mol−1
	特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。

ザラゴジン酸（ザラゴジンさん、Zaragozic acid）類は、真菌によって生産される天然物の一群である。最初に特徴付けられたザラゴジン酸A、B、およびCは未同定の不育真菌培養物、Sporormiella intermedia、およびL. elatiusからそれぞれ単離された[1]。化合物名は菌がスペイン、サラゴサ（Zaragoza）のハロン川から取られた水試料に由来することによる[1]。ザラゴジン酸類は独特の4,8-ジオキサビシクロ[3.2.1]オクタン母核を有し、1-アルキル側鎖と6アシル側鎖に違いがある[2]。

使用

ザラゴジン酸類は、S. cervisiae、真菌、およびほ乳類のスクアレン合成酵素の強力な阻害剤である[2]。スクアレン合成酵素はステロール合成において最初にはたらく酵素であり、ファルネシル二リン酸からスクアレンへの還元的縮合を触媒する[3]。スクアレン合成酵素阻害剤として、ザラゴジン酸は霊長類において血中コレステロール量を低下させる[2]。ザラゴジン酸Aをラットに投与すると、肝臓のLDL受容体 mRNA量の上昇を引き起こす[4]。

ザラゴジン酸はRasファルネシル-タンパク質転移酵素も穏やかに阻害する[5]。

ザラゴジン酸DおよびD2は好角質性真菌Amauroascus nigerから単離された[5]。

生合成

核となる生合成経路にはポリケチド合成酵素が関与し、10個の酢酸ユニット、メチオニンから4個のメチル基、1個のコハク酸、1個の安息香酸から作られる[6]。

出典

“Zaragozic acids: a family of fungal metabolites that are picomolar competitive inhibitors of squalene synthase”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (1): 80–4. (January 1993). doi:10.1073/pnas.90.1.80. PMC 45603. PMID 8419946.
“Discovery, biosynthesis, and mechanism of action of the zaragozic acids: potent inhibitors of squalene synthase”. Annu. Rev. Microbiol. 49: 607–39. (1995). doi:10.1146/annurev.mi.49.100195.003135. PMID 8561474.
“Squalene synthase: a critical enzyme in the cholesterol biosynthesis pathway”. Clin. Genet. 75 (1): 19–29. (January 2009). doi:10.1111/j.1399-0004.2008.01099.x. PMID 19054015.
“Effect of squalene synthase inhibition on the expression of hepatic cholesterol biosynthetic enzymes, LDL receptor, and cholesterol 7 alpha hydroxylase”. Arch. Biochem. Biophys. 311 (2): 277–85. (June 1994). doi:10.1006/abbi.1994.1238. PMID 7911291.
“Zaragozic acids D and D2: potent inhibitors of squalene synthase and of Ras farnesyl-protein transferase”. J. Nat. Prod. 56 (11): 1923–9. (November 1993). doi:10.1021/np50101a009. PMID 8289063.
“The preparation of zaragozic acid A analogues by directed biosynthesis”. J Antibiot (Tokyo) 47 (11): 1290–4. (November 1994). doi:10.7164/antibiotics.47.1290. PMID 8002393.

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[pmid8419946-1] “Zaragozic acids: a family of fungal metabolites that are picomolar competitive inhibitors of squalene synthase”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 90 (1): 80–4. (January 1993). doi:10.1073/pnas.90.1.80. PMC 45603. PMID 8419946.

[pmid8561474-2] “Discovery, biosynthesis, and mechanism of action of the zaragozic acids: potent inhibitors of squalene synthase”. Annu. Rev. Microbiol. 49: 607–39. (1995). doi:10.1146/annurev.mi.49.100195.003135. PMID 8561474.

[pmid19054015-3] “Squalene synthase: a critical enzyme in the cholesterol biosynthesis pathway”. Clin. Genet. 75 (1): 19–29. (January 2009). doi:10.1111/j.1399-0004.2008.01099.x. PMID 19054015.

[pmid7911291-4] “Effect of squalene synthase inhibition on the expression of hepatic cholesterol biosynthetic enzymes, LDL receptor, and cholesterol 7 alpha hydroxylase”. Arch. Biochem. Biophys. 311 (2): 277–85. (June 1994). doi:10.1006/abbi.1994.1238. PMID 7911291.

[pmid8289063-5] “Zaragozic acids D and D2: potent inhibitors of squalene synthase and of Ras farnesyl-protein transferase”. J. Nat. Prod. 56 (11): 1923–9. (November 1993). doi:10.1021/np50101a009. PMID 8289063.

[6] “The preparation of zaragozic acid A analogues by directed biosynthesis”. J Antibiot (Tokyo) 47 (11): 1290–4. (November 1994). doi:10.7164/antibiotics.47.1290. PMID 8002393.