トリプトリド
トリプトリド（英:Triptolide）はPG490とも呼ばれるジテルペンであり、分子中に3つのエポキシ基を有している。中国原産のニシキギ科のつる植物であるタイワンクロヅル（Tripterygium wilfordii）に含まれる成分であり、漢方薬としては雷公藤（ライコウトウ）の主要成分である。
| トリプトリド | |
|---|---|
 | |
(1S,2S,4S,5S,7R,8R,9S,11S,13S)-8-hydroxy-1-methyl-7-propan-2-yl-3,6,10,16-tetraoxaheptacyclo[11.7.0.02,4.02,9.05,7.09,11.014,18]icos-14(18)-en-17-one | |
| 識別情報 | |
| CAS登録番号 | 38748-32-2  |
| PubChem | 107985 |
| ChemSpider | 97099 |
| UNII | 19ALD1S53J |
| KEGG | C09204 |
| ChEBI | |
| |
| |
| 特性 | |
| 化学式 | C20H24O6 |
| モル質量 | 360.4 g mol−1 |
| 水への溶解度 | 0.017 mg/mL[1] |
| 特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。 | |
トリプトリドは抗腫瘍効果の他、免疫抑制作用[2][3]や抗炎症効果[4][5]を持つ。
in vitro とin vivo で多発性嚢胞腎[6]や膵癌のマウスモデルに有効性を示したが、その特性[7]や強い毒性[8]の問題から、治療薬としての使用は困難である。
トリプトリドに代わり、その水溶性プロドラッグであるミンネリド（英:Minnelide）（下記参照）の臨床試験が進行中である[7][9]。
作用機序
今までに推定された標的タンパク質としては、ポリシスチン2[10]、ADAM10[11]、DCTPP1[12]、TAB1[13]、XPB[14][15]などが挙げられる。 XPB（ERCC3）とその対タンパク質GTF2H4には複数のトリプトリド耐性変異が存在する[16]が、ポリシスチン-2、ADAM10、DCTPP1、TAB1ではトリプトリド耐性変異は確認されなかった。XPBの342番のCysはトリプトリドの12,13-エポキシ基で修飾を受ける残基であると同定されている。XPBのC342T変異はHEK293T細胞株をほぼ完全にトリプトリド耐性とし[14]、それ以前に確認された他の変異と比較して100倍程高いものとなっている[16]。つまり、これらの結果はXPBがトリプトリドの抗増殖活性の標的であることを示している。
スーパーエンハンサーネットワークの崩壊も、作用機序の一つとして示唆されている[17]。
腫瘍細胞中やT細胞中では、トリプトリドはDEVD開裂[※ 1]カスパーゼ-3を活性化させてアポトーシスを進行させるが、胸腺細胞中では異なる[18]。
トリプトリドはまた、腫瘍細胞内でのTNF-α誘発性アポトーシスの感受性を高めるとともに、TNF-αによるNF-κBの活性化を阻害し[19]、さらにMAPK（分裂促進因子活性化タンパク質キナーゼ）経路のMAPK1を阻害する[20][21]。T細胞中ではインターロイキン-2の発現を抑制する[22]。
抗多剤耐性
腫瘍細胞の多剤耐性（MDR）に抗して、トリプトリドは癌化学療法薬の効果を高めるとともに、MDR1/P-糖化タンパク質（P-GP）の発現を下方制御したとの報告がある[23]。またトリプトリドはプロテインキナーゼB/NF-κBの活性を低下させて細胞内の活性酸素濃度を高めることで細胞のアポトーシスを誘導し、同時に多剤耐性関連タンパク質（MRP）の発現を抑制してアポトーシス遺伝子/抗アポトーシス遺伝子(BAX/BCL-2)の発現を調節する[23]。
水溶性プロドラッグ
ミンネリドはトリプトリドの水溶性合成プロドラッグであり、in vivo でトリプトリドに変換される[7][24]。膵癌マウスモデルを用いた前臨床試験では、“ゲムシタビンより有効性が高いようである。”
難治性膵癌対象の第2相臨床試験が2019年1月に完了したが、結果は公表されていない[25]。
グルトリプトリド（トリプトリドのグルコース誘導体）はミンネリドより水溶性が高く毒性が低い。グルトリプトリドはin vitro ではXPBの活性を阻害しないが、in vivo の腫瘍細胞内では作用する。これはおそらく癌細胞内でトリプトリドが持続的かつ段階的に放出されるためと思われる[26]。グルコーストランスポーターの発現が増加した低酸素癌細胞を標的とする、第2世代のグルトリプトリドが最近報告された[27]。
注
- タンパク中のアミノ酸配列D(アスパラギン酸)-E(グルタミン酸)-V(バリン)-D(アスパラギン酸) の配列を検出し、2つ目のDの後ろ（C末端）で切断する
参考資料
- Patil, Satish; Lis, Lev G.; Schumacher, Robert J.; Norris, Beverly J.; Morgan, Monique L.; Cuellar, Rebecca A. D.; Blazar, Bruce R.; Suryanarayanan, Raj et al. (10 December 2015). “Phosphonooxymethyl Prodrug of Triptolide: Synthesis, Physicochemical Characterization, and Efficacy in Human Colon Adenocarcinoma and Ovarian Cancer Xenografts”. Journal of Medicinal Chemistry 58 (23): 9334–9344. doi:10.1021/acs.jmedchem.5b01329. PMC 4678411. PMID 26596892.
- M. A. Chan u. a.: Triptolide is more effective in preventing T cell proliferation and interferon-gamma production than is FK506. In: Phytotherapy Research. 13/1999, S. 464–467, PMID 10479754.
- H. Lu u. a.: Immunosuppressive effect of triptolide in vitro. In: Transplant. Proc. 31/1999, S. 2056–2057, PMID 10455969.
- D Qiu u. a.: Immunosuppressant PG490 (triptolide) inhibits T-cell interleukin-2 expression at the level of purine-box/nuclear factor of activated T-cells and NF-kappaB transcriptional activation. In: Journal of Biological Chemistry 274/1999, S. 13443–13450, PMID 10224109.
- D. Qiu, P. N. Kao: Immunosuppressive and anti-inflammatory mechanisms of triptolide, the principal active diterpenoid from the Chinese medicinal herb Tripterygium wilfordii Hook. f. In: Drugs R D 4/2003, S. 1–18, PMID 12568630.
- Leuenroth, Stephanie (2007). “Triptolide is a traditional Chinese medicine-derived inhibitor of polycystic kidney disease”. PNAS 104 (11): 4389–4394. doi:10.1073/pnas.0700499104. PMC 1838612. PMID 17360534 2012年10月18日閲覧。.
- Chugh, Rohit (2012). “A Preclinical Evaluation of Minnelide as a Therapeutic Agent Against Pancreatic Cancer”. Science Translational Medicine 4 (156): 156ra139. doi:10.1126/scitranslmed.3004334. PMC 3656604. PMID 23076356 2012年10月18日閲覧。.
- Liu Q. (2011). “Triptolide and its expanding multiple pharmacological functions”. International Immunopharmacology 11 (3): 377–383. doi:10.1016/j.intimp.2011.01.012. PMID 21255694.
- “Study of Minnelide in Patients With Advanced GI Tumors”. 2016年10月6日閲覧。
- S. J. Leuenroth, D. Okuhara, J. D. Shotwell, G. S. Markowitz, Z. Yu, S. Somlo, C. M. Crews, Triptolide is a traditional Chinese medicine-derived inhibitor of polycystic kidney disease. Proc Natl Acad Sci U S A 2007, 104, 4389-4394;
- R. Soundararajan, R. Sayat, G. S. Robertson, P. A. Marignani,Triptolide: An inhibitor of a disintegrin and metalloproteinase 10 (ADAM10) in cancer cells. Cancer Biol Ther 2009, 8, 2054-2062;
- T. W. Corson, H. Cavga, N. Aberle, C. M. Crews, Triptolide directly inhibits dCTP pyrophosphatase. ChemBioChem 2011, 12, 1767-1773;
- Y. Lu, Y. Zhang, L. Li, X. Feng, S. Ding, W.Zheng, J. Li, P. Shen,TAB1: A Target of Triptolide in Macrophages. Chem. Biol. 2014, 21, 246 – 256.
- He, Qing-Li; Titov, Denis V.; Li, Jing; Tan, Minjia; Ye, Zhaohui; Zhao, Yingming; Romo, Daniel; Liu, Jun O. (2015-02-02). “Covalent Modification of a Cysteine Residue in the XPB Subunit of the General Transcription Factor TFIIH Through Single Epoxide Cleavage of the Transcription Inhibitor Triptolide” (英語). Angewandte Chemie International Edition 54 (6): 1859–1863. doi:10.1002/anie.201408817. PMC 4314353. PMID 25504624.
- D. V. Titov, B. Gilman, Q. L.He, S. Bhat,W. K. Low, Y. Dang,M.Smeaton, A. L. Demain, P. S. Miller, J. F. Kugel, J. A. Goodrich,J. O. Liu, XPB, a subunit of TFIIH, is a target of the natural product triptolide. Nat. Chem. Biol. 2011, 7, 182 – 188.
- Smurnyy, Yegor; Cai, Mi; Wu, Hua; McWhinnie, Elizabeth; Tallarico, John A; Yang, Yi; Feng, Yan (2014-08). “DNA sequencing and CRISPR-Cas9 gene editing for target validation in mammalian cells” (英語). Nature Chemical Biology 10 (8): 623–625. doi:10.1038/nchembio.1550. ISSN 1552-4450.
- Noel, Pawan; Hussein, Shaimaa; Ng, Serina; Antal, Corina E.; Lin, Wei; Rodela, Emily; Delgado, Priscilla; Naveed, Sanna et al. (2020-11-09). “Triptolide targets super-enhancer networks in pancreatic cancer cells and cancer-associated fibroblasts” (英語). Oncogenesis 9 (11): 1–12. doi:10.1038/s41389-020-00285-9. ISSN 2157-9024. PMC 7653036. PMID 33168807.
- Y. Yang u. a.: Triptolide induces apoptotic death of T lymphocyte. In: Immunopharmacology 40/1998, S. 139–149, PMID 9826028.
- K. Y. Lee u. a.: PG490 (Triptolide) Cooperates with Tumor Necrosis Factor- to Induce Apoptosis in Tumor Cells. In: J. Biol. Chem. 274/1999, S. 13451–13455, PMID 10224110.
- Q. Zhao u. a.: The role of mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 in the response of alveolar macrophages to lipopolysaccharide: attenuation of proinflammatory cytokine biosynthesis via feedback control of p38. In: J. Biol. Chem. 280/2005, S. 8101–8108, PMID 15590669.
- E. G. Shepherd u. a.: The function of mitogen-activated protein kinase phosphatase-1 in peptidoglycan-stimulated macrophages. In: J. Biol. Chem. 279/2004, S. 540234-54031, PMID 15485842.
- D Qiu u. a.: Immunosuppressant PG490 (triptolide) inhibits T-cell interleukin-2 expression at the level of purine-box/nuclear factor of activated T-cells and NF-kappaB transcriptional activation. In: Journal of Biological Chemistry 274/1999, S. 13443–13450, PMID 10224109.
- “トリプトリドは,腫瘍の多剤耐性を逆転させる可能性がある。”. J-GLOBAL. 2021年3月7日閲覧。
- Thunder God Vine Drug Zaps Pancreatic Cancer. GenEng. 2012
- “A Phase II, International Open Label Trial of Minnelide in Patients With Refractory Pancreatic Cancer” (英語). ClinicalTrials.gov. 2018年3月13日閲覧。
- He, Qing-Li; Minn, Il; Wang, Qiaoling; Xu, Peng; Head, Sarah A; Datan, Emmanuel; Yu, Biao; Pomper, Martin G et al. (2016). “Targeted Delivery and Sustained Antitumor Activity of Triptolide through Glucose Conjugation”. Angewandte Chemie 128 (39): 12214. doi:10.1002/ange.201606121.
- “A Glucose-Triptolide Conjugate Selectively Targets Cancer Cells under Hypoxia”. iScience 23 (9). (2020). doi:10.1016/j.isci.2020.101536. PMID 33083765.