フィラントトキシン

フィラントトキシン（philanthotoxin）類は、オオツチスガリモドキ（Philanthus triangulum）の毒液の成分である。フィラントトキシン類はポリアミン系毒素であり、これらはカリバチやクモの毒液から単離される毒素の一群であり、ただちにしかし可逆的に獲物を麻痺させる[1]。δ-フィラントトキシン（PhTX-433）は毒素から精製できる最も活性のあるフィラントトキシンである[2]。PhTX-433はニコチン性アセチルコリン受容体（NAChRs）およびイオンチャネル型グルタミン酸受容体を含む興奮性神経伝達物質イオンチャネルを遮断することによって機能する[3]。フィラントトキシン類はのIC50値はアナログや受容体サブユニットの構成によって変動があるものの、イナゴの脚筋に自然に発現しているiGluR AMPA受容体にたいするPhTX-433のIC50値は18 μM、ラットのnAChRsに対するIC50値は1 μMである[4][5]。

PhTX-433
IUPAC名

N-[(2S)-1-[4-[3-(3-Aminopropylamino)propylamino]butylamino]-3-(4-hydroxyphenyl)-1-oxopropan-2-yl]butanamide

識別情報
CAS登録番号 77108-00-0
PubChem 115201
ChemSpider 103077
J-GLOBAL ID 200907077239509153
ChEMBL CHEMBL1160514
特性
化学式 C23H41N5O3
モル質量 435.603 g/mol
特記なき場合、データは常温 (25 °C)・常圧 (100 kPa) におけるものである。

作用機序

フィラントトキシン類はAMPA（キスカル酸受容体とも）、カイニン酸、およびNMDA型イオンチャネル型グルタミン酸受容体を可逆的に阻害する[3]。フィラントトキシン類は疎水性の芳香族頭部と親水性のポリアミン尾部を有し、これがイオンチャネル内に結合することによってiGluRsの阻害を可能としている[6]。阻害は外部のアロステリックなポリアミン結合部位への結合を介しても起こるかもしれない[5]。iGluRsのサブユニット構成はフィラントトキシン類の有効性に強い影響を与える。例えば、GluA2サブユニットを欠くAMPA受容体はPhTX-433に対して高い感受性を示すが、GluA2サブユニットを含む受容体はほぼ完全に非感受性である[3]。加えて、PhTX-433はオープン型コンホメーションをとっているイオンチャネルを非競合的に遮断することによって脊椎動物と昆虫のnAChRsを主に阻害する[7][8]。

フィラントトキシン類は様々な有効性およびサブユニット選択性を有する非常に多様な合成アナログを作るために編集可能な4つの異なる部位を持つ。4-3-3は尾部（テルモスペルミン）における窒素原子を隔てるメチレンの数を記述する。

単離と合成

PhTX-433は1988年にEldefrawiらによって構造決定、合成された[9]。PhTX-433は強力な受容体サブタイプ選択性を持たないため、医薬品候補として様々なアナログが合成されてきた[6]。フィラントトキシン類は変更可能な4つの異なる領域を有する（右図）。ポリアミン鎖中の窒素の数が合成アナログ間でも最も一般的な差異である[6]。最も一般的に合成、研究されたアナログはPhTX-343であり、これはPhTX-433と似た性質を有する[6]。

使用

低ナノモーラーおよびピコモーラーの範囲のIC50値を持つアナログが同定され、研究されてきた[6]。精密な受容体サブタイプ選択性の可能性と組み合わせると、フィラントトキシン類はnAChRsおよびiGluRsに対する極めて強力で選択的な阻害剤として使用できるだろう。グルタミン酸はヒトの脳における主要な興奮性神経伝達物質であり、てんかんといった神経学的障害やハンチントン病といった神経変性疾患の介在に結び付けられてきた[9]。したがって、抗てんかん薬、筋弛緩薬、虚血脳傷害およびもしかすると神経変性から保護するための薬剤としてのiGluRアンタゴニストの治療法開発に大きな関心が寄せられている[9]。加えて、nAChRsは昆虫における主要な興奮性神経伝達物質依存性イオンチャネルであるため、フィラントトキシン類は殺虫剤としても開発できるかもしれない[9][6]。

出典
  1. Strømgaard, K.; Jensen, L. S.; Vogensen, S. B. (2005). “Polyamine toxins: development of selective ligands for ionotropic receptors”. Toxicon 45 (3): 249–254. doi:10.1016/j.toxicon.2004.11.013. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0041010104004647 2017年4月23日閲覧。.
  2. Piek, T. (1982). “δ-Philanthotoxin, a semi-irreversible blocker of ion-channels”. Comparative Biochemistry and Physiology Part C: Comparative Pharmacology 72 (2): 311–315. doi:10.1016/0306-4492(82)90098-3.
  3. Kachel, H.S.; Patel, R.N.; Franzyk, H.; Mellor, I.R. (2016). “Block of nicotinic acetylcholine receptors by philanthotoxins is strongly dependent on their subunit composition”. Scientific Reports 6. doi:10.1038/srep38116.
  4. Bruce, M.; Bukownik, R.; Eldefrawi, A. T.; Eldefrawi, M. E.; Goodnow, R.; Kallimopoulos, T.; Konno, K.; Nakanishi, K. et al. (1990). “Structure-activity relationships of analogues of the wasp toxin philanthotoxin: non-competitive antagonists of quisqualate receptors”. Toxicon 28: 11. doi:10.1016/0041-0101(90)90098-r.
  5. Anis, N.; Sherby, S.; Goodnow, R.; Niwa, M.; Konno, K.; Kallimopoulos, T.; Bukownik, R.; Nakanishi, K. et al. (1990). “Structure-activity relationships of philanthotoxin analogs and polyamines on N-methyl-D-aspartate and nicotinic acetylcholine receptors”. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 254 (3).
  6. Kachel, H. (2015). Inhibition of mammalian nicotinic acetylcholine receptors by philanthotoxin analogues is strongly influenced by subunit composition. Nottingham ePrints
  7. Jayaraman, V.; Usherwood, P. N.; Hess, G. P. (1999). “Inhibition of nicotinic acetylcholine receptor by philanthotoxin-343: kinetic investigations in the microsecond time region using a laser-pulse photolysis technique”. Biochemistry 38 (35): 11406–11414. doi:10.1021/bi991219x.
  8. Rozental, R.; Scoble, G. T.; Albuquerque, E. X.; Idriss, M.; Sherby, S.; Sattelle, D. B.; Nakanishi, K.; Konno, K. et al. (1989-04-01). “Allosteric inhibition of nicotinic acetylcholine receptors of vertebrates and insects by philanthotoxin.” (英語). Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 249 (1): 123–130. ISSN 0022-3565. PMID 2468760. http://jpet.aspetjournals.org/content/249/1/123.
  9. Eldefrawi, A. T.; Eldefrawi, M. E.; Konno, K.; Mansour, N.A.; Nakanishi, E.; Oltz, E.; Usherwood, P. N. R. (1988). “Structure and synthesis of a potent glutamate receptor antagonist in wasp venom”. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 85: 4910. doi:10.1073/pnas.85.13.4910. PMC 280547. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC280547/.

関連項目
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