遺伝性ヘモクロマトーシス1型

ヘモクロマトーシスの初期症状は多様であり、他の多くの疾患の症状と類似している場合がある。また診断の際には、根底にある鉄過剰症ではなく、関節炎、肝疾患、心臓病、糖尿病といった特定の症状のみに着目がなされる可能性がある[13]。現在ではより早期の診断が可能なため、古典的三徴とされている肝硬変、皮膚の色素沈着、糖尿病がみられることは比較的少ない[14]。

一般的にみられる臨床症状としては次のようなものがある[8][14][15][16]。

• 疲労
• 倦怠感
• 関節痛（主に膝や手）
• 腹痛
• 銅色または灰色の皮膚色素沈着（この症状のため、アルマン・トルソーによって1865年に最初に記載された際には"bronze diabetes"と命名された）
• 肝線維症または肝硬変（肝細胞がんリスクの増加）: 肝疾患に先立って、肝特異的酵素の血清中濃度の上昇、ばち指、爪甲白斑症、固定姿勢保持困難、肝腫大、手掌紅斑、クモ状血管腫といった肝機能障害を示す症状がみられる。肝硬変は黄疸や腹水を伴う場合がある。
• 2型糖尿病: 肝疾患に伴うインスリン抵抗性、鉄蓄積による膵臓損傷を原因とするインスリン分泌の低下がみられる。
• 勃起不全や性腺機能低下、それに伴う性欲低下、無月経
• うっ血性心不全、不整脈、または心膜炎
• 手（特に第2・3指の中手指節関節）、膝、肩関節の関節炎
• 体重減少

比較的稀な所見としては次のようなものがある。

• 健忘
• 脱毛
• 脾腫
• 副腎不全
• 難聴[17]
• ジスキネジア（パーキンソニズムを含む）[17][18][19]
• 特定の内分泌器官の機能不全
  • 副甲状腺（低カルシウム血症の原因となる）
  • 下垂体: 二次性甲状腺機能低下症、二次性性腺機能低下症
• 鉄を好む微生物を原因とする感染症に対する感受性の増大
  • ビブリオ・バルニフィカスVibrio vulnificus（海産物の摂取や創傷感染）[20]
  • リステリア・モノサイトゲネスListeria monocytogenes
  • エルシニア・エンテロコリチカYersinia enterocolitica
  • サルモネラ・エンテリカSalmonella enterica（血清型Typhymurium）[21]
  • クレブシエラ・ニューモニエKlebsiella pneumoniae
  • 大腸菌Escherichia coli
  • Rhizopus arrhizus
  • ケカビ属Mucor
  • アスペルギルス・フミガーツスAspergillus fumigatus
  • サイトメガロウイルス
  • B型肝炎ウイルス
  • C型肝炎ウイルス

食事中の鉄分の吸収の調節は複雑であり、その理解は不完全である。遺伝性ヘモクロマトーシスの原因遺伝子として比較的よく特性解析がなされているものの1つが6番染色体に位置するHFEであり[25]、多量の鉄分が摂取された際のヘプシジンの発現誘導に関与する膜貫通タンパク質をコードしている。HFE遺伝子には次の3種類に多型がよく観察される[26][27]。

• rs1799945, c.187C>G, p.His63Asp (H63D)
• rs1800562, c.845G>A, p. Cys282Tyr (C282Y)
• rs1800730, c.193A>T, p.Ser65Cys (S65C)

世界的なH63D、C282Y、S65C型アレルの頻度はそれぞれ10%、3%、1％である[28][29][30]。

C282Yアレルでは、HFE遺伝子の845番ヌクレオチドにグアニンからアデニンへのトランジション型点変異が生じており、HFEタンパク質の282番のシステイン残基がチロシンに置換されている[31]。C282Yのホモ接合は臨床症状を伴う鉄蓄積の原因として最も一般的な遺伝子型であるが、C282Y/H63Dのヘテロ接合、すなわち複合ヘテロ接合も臨床的に明確な鉄過剰症の原因となる[32]。浸透度、すなわち特定の遺伝子型で臨床的症状が出現する確率に関しては多くの議論がある[33]。感受性の高い遺伝子型の人物であっても、鉄分の摂取量、遺伝的多型の正確な種類、アルコール摂取やウイルス疾患など肝臓を傷める他の因子の有無によって、鉄蓄積の速度は異なる。そのため、肝臓やその他の器官が影響を受ける程度はきわめて多様であり、こうした因子や併存疾患、また疾患の表出を調査した年齢にも依存する[34]。

C282Yホモ接合型の大部分の男性では、鉄貯蔵と関連した疾患の症状が中年期までに少なくとも一度は表出するとされるが[35]、鉄過剰症を一度も発症しない可能性もある。C282Yホモ接合型の人物では70％に鉄過剰と関連した形質がみられるが、重度の鉄過剰症や器官損傷に至るのは10％未満である[36]。

H63D多型は他の遺伝的変化を伴わない場合には臨床的には重要ではない[37][38][39]。2014年に行われた研究では、H63Dホモ接合型ではフェリチン濃度の上昇がみられたが、追跡調査で鉄過剰症がみられたのはわずか6.7%である[40]。H63Dのヘテロ接合型では臨床症状の原因となる可能性は極めて低く、鉄過剰症リスクの予測因子とはならない[41]。2020年に行われた2つの研究では、長距離走のエリート選手のH63D多型のホモ接合型またはヘテロ接合型の頻度は対応する民族の対照群と比較して有意に高く、また男性アスリートでは最大酸素摂取量の高さと関係していた[42][43]。

体内での鉄貯蔵の正常な流れ

鉄代謝の調節機構の理解は進んでおらず、ヘモクロマトーシスがどのようにはたらいているかに関する明確なモデルは存在しない。現時点の作業仮説の1つは、HFE遺伝子の欠陥によって腸での鉄吸収が過剰に駆動されるというものである。通常、HFEは血中の鉄輸送担体タンパク質であるトランスフェリンの結合を促進する。一般的に、トランスフェリン濃度は鉄枯渇時に上昇する（肝臓からのトランスフェリンの放出は低フェリチンによって刺激される）。トランスフェリン濃度が高い場合、HFEは腸から血中へ鉄の放出を高める作用を示す。HFEに変異が生じている場合、腸は常に、体内の鉄分が不足しているかのように、強いトランスフェリンシグナルを受けていると解釈する。その結果、消化された食物から鉄分が最大限吸収され、さまざまな組織で鉄過剰が生じる。一方、こうしたHFEの変異による影響は一部の説明となるものでしかなく、HFEに変異を有する場合でも鉄過剰症の臨床症状を示さないことは多く、また鉄過剰症の患者の一部は正常なHFE遺伝子型を有する。通常HFEは肝臓でのヘプシジンの産生に関与しており、HFEの変異によってこの機能が損なわれることもヘモクロマトーシスの説明の1つとなる可能性がある[44]。

鉄調節遺伝子に異常がある場合、体内の鉄濃度の上昇に応答した鉄吸収の低下が起こらない。そのため、体内の鉄貯蔵が増加する。鉄はまずフェリチンとして貯蔵され、ヘモジデリンとして器官に蓄積する。こうした蓄積は組織にとって有害であり、おそらくその一部は酸化ストレスの誘導によるものである[45]（鉄は酸化促進物質である）。

ヘモクロマトーシスの診断は、トランスアミナーゼ高値やトランスフェリン飽和度の上昇、血清フェリチンの上昇など、定期的な血液検査によって偶然発見された後になされることが多い。硬直を伴う関節症、糖尿病、疲労などが主訴となる可能性がある[46]。

ヘモクロマトーシスの標準的な診断法はトランスフェリン飽和度とフェリチンの検査となるが、これらは一般的な血液検査の検査項目とはなっていない。親、子またはきょうだいがこの疾患の患者である場合に、ヘモクロマトーシスのスクリーニング検査が推奨される[57]。

一般集団に対する遺伝性ヘモクロマトーシスの定期的なスクリーニングは一般的には行われていない。米国予防医学専門委員会やその他のグループによる評価では、スクリーニングによって臨床的に重要な鉄過剰症の未診断患者が発見される可能性は1000人に1人以下であるため、一般集団に対する遺伝性ヘモクロマトーシスの遺伝的スクリーニングは行わないよう勧告されている。輸血後鉄過剰症患者に対しては治療によって患者の生命を救うことができる強力なエビデンスが示されている一方で、遺伝性ヘモクロマトーシスの無症候性キャリアに対する瀉血治療の臨床的ベネフィットは示されていない[58][59]。

症候性のヘモクロマトーシスの患者は一般集団と比較して平均余命がいくぶん短く、主に肝硬変や肝がんによる超過死亡のためである。瀉血療法を行った患者は行わなかった患者よりも寿命が長い[67][68]。

ヘモクロマトーシスは北ヨーロッパ集団において最も広くみられる遺伝性疾患の1つであり、その有病率は約200人に1人である[69]。遺伝学的研究からは、ヘモクロマトーシスの原因となる変異は、おそらく60–70世代前にケルト系の1人に生じたものであることが示唆されている[70]。ある研究では、アイルランド人患者の93%異常がホモ接合型C282Y変異を抱えていた[69]。疾患の浸透度は多様であり、この地域の約10人に1人が鉄代謝を調節する遺伝子の1つに変異を有している[71]。アメリカ合衆国におけるC282Y変異とH63D変異の頻度はそれぞれ5.4%、13.5%、世界的頻度はそれぞれ1.9%、8.1%であり、H63DアレルはC282Yアレルよりも高頻度でみられる[69]。オーストラリアの血縁関係のない白人3011人を対象とした研究では、14%がHFEにヘテロ接合型変異を有し、0.5%がホモ接合型であった。臨床的に意義のある鉄過剰症がみられたのは0.25%であり、ホモ接合型の大部分では臨床的に意義のあるヘモクロマトーシスの症状はみられなかった[34]。

1847年、ウィルヒョウは出血部位やうっ血部位に生じる金茶色の顆粒状の色素について記載した。この色素は硫酸に溶解し、強熱すると赤い灰が生じた[72]。1865年には、アルマン・トルソーによって皮膚に銅色の色素沈着を呈する糖尿病患者が記載された[73]。1889年、フォン・レックリングハウゼンは血中を循環する何らかの物質が器官損傷や色素沈着の原因となっている考え、「ヘモクロマトーシス」という用語を初めて使用した[74]。1935年、イギリスの老年学者Joseph Sheldonはヘモクロマトーシス症例を精査し、疾患名を確立するとともにモノグラフに詳細を記載した。今日使用されるような分子的手法は存在しなかったにもかかわらず、彼はヘモクロマトーシスを先天性の代謝異常として記載し、この遺伝疾患は鉄分の吸収を高め、その結果、鉄蓄積による組織損傷が引き起こされる、という正確な結論に達した。また、アルコール依存症やその他の因子が疾患の原因となるという仮説を否定した[75][76][77]。1935年から1955年にかけて報告された一連の臨床症例によって、ヘモクロマトーシスはそれまで認識されていたよりも広くみられる疾患であることが示された[72]。1960年代には、Boston City Hospitalの病理学者Richard A. MacDonaldはアルコール依存を抱えるアイルランド系のヘモクロマトーシス患者を多く観察したためか、ヘモクロマトーシスが栄養疾患であると考え、真の原因から遠ざかることとなった[76][78]。しかしながら1976年にMarcel Simonらによって、ヘモクロマトーシスがゲノムのHLA領域と連鎖した常染色体劣性遺伝疾患であることが確証され、それから20年後の1996年にはMercator Geneticsの研究者らによって、ヘモクロマトーシスの原因となる遺伝子がポジショナルクローニングによって同定された[79]。同定されたHFE遺伝子は主要組織適合遺伝子複合体（MHC）をコードする遺伝子であり、患者の83％がHFE遺伝子にミスセンス変異（C282Y）をホモ接合型で有していることが発見された[31][76][77]。ヘモクロマトーシス症例の85–90%でC282Y変異が存在していることがいくつかのグループからも報告され、臨床医学と肝疾患の評価の改善につながることとなった[76]。

• GeneReview/NIH/UW entry on HFE-Associated Hereditary Hemochromatosis