HTLV-I関連脊髄症

HAMはHTLV-1が原因として起こる両下肢の痙性麻痺を主徴とした慢性炎症性の脊髄疾患である。2008年に行われた全国調査では有病率が10万人あたり約3人、総患者数は約3000～3600と推定されている。毎年実数として30人前後の発症が確認されている。抗体陽性者が生涯にHAMに発症する可能性は日本では0.25％と報告されている。孤発例が多く、発症平均年齢は43.8歳であるが、10歳代などの若年発症も存在する。男女比は1：2～3と女性に多い。

HAMの主な病態はHTLV-1感染細胞の増加と活性化に起因する脊髄の慢性炎症によって、脊髄組織の破壊と変性が引き起こされ、病態が形成されると考えられる。病理学的特徴として、肉眼的所見では慢性期には延髄下部から腰髄上部までびまん性の萎縮がみられ、脊髄の横断面では両側索の萎縮と変性が観察される。病理組織所見では慢性炎症過程が脊髄、特に胸髄中・下部優位に見られる。病変は左右対称性で、小血管周囲から脊髄実質にひろがる炎症細胞浸潤と周囲の脊髄実質、すなわち髄鞘や軸索の変性脱落がみられる。主として両側側索に強く認められ灰白質にも及んでいる[18]。HTLV-1の感染は浸潤したT細胞のみ確認され、周辺の神経細胞やグリア細胞には確認されず、HTLV-1が直接的に神経細胞を傷害するのではなく、浸潤した感染T細胞を中心とした免疫応答が過剰になり、慢性炎症病巣を形成・維持することが病態の中心であることを示唆している。

炎症細胞浸潤は胸髄中・下部優位であるが脊髄全体に認められ症例によっては脳幹、小脳、大脳白質にも散在性に認められる[18]。

HAMは下部胸髄の障害による両下肢の痙性対麻痺を主徴とする疾患である。運動障害は必発であるが、感覚障害や膀胱直腸障害、自律神経障害など併存することが多くその症状は多彩である。運動失調、眼球運動障害、軽度の認知症、パーキンソン症候群を示す例もある[19][20][21]。

運動障害

HAMの中核となる症状は両下肢痙性対麻痺である。下肢筋力低下と痙性による歩行障害で、両下肢痙性不全麻痺を呈する。膝蓋腱反射、アキレス腱反射は亢進し、しばしば足クローヌスが誘発される。バビンスキー徴候もみられる。痙性とともに筋力低下を伴っていることが特徴的で、特に腸腰筋、大腿屈筋・外転筋群、足関節背屈筋の筋力低下が早期からみられ膝を屈曲し、腰をかがめ、内股で歩く特徴的な歩容となる。通常、上肢は筋力低下などの自覚症状を欠いているが、深部腱反射は亢進し、病的反射もみられることが多い。下顎反射は亢進も認められることがある。基本的に緩徐進行性に経過し、病初期には痙性のため階段降下に手すりを必要とし、筋力低下の進行とともに階段の上りも困難となる。歩行障害の進行により移動は車椅子が必要となり、腸腰筋・傍脊柱筋の筋力低下が進行すると座位保持に支えが必要となる。進行例では上肢の筋力低下も認められるが、日常動作に支障をきたすほどの上肢の麻痺は稀である。症状は左右対称であるが軽度の左右差が認められることがある。

HAMの運動障害を評価する指標には日本で開発された納の運動障害重症度（OMDS）やブラジルで開発されたIPECなどが知られている。

感覚障害

感覚障害は下半身の境界不鮮明な表在感覚や深部感覚や振動感覚の低下が認められるが自覚していない例も多い。下半身のしびれ感や痛みなどの自覚的な訴えが多い。脊髄症であるがレベルをもった感覚障害は示さない。

自律神経障害

排尿障害は9割以上で認められ、病初期より出現する。蓄尿障害および排出障害のいずれも呈し合併することも多い。下半身の発汗障害は特徴的であり代償的に上半身の発汗過多がみられることや体温調節が困難となることもある。起立性低血圧やインポテンツがしばしば認められる。

厚生労働省研究班の診断基準とBelemの診断基準が知られている。HTLV-1に感染しているほかの神経疾患であっても、髄液の抗HTLV-1抗体やHTLV-1PCRが陽性となる場合があるので典型的な臨床特徴を示していない症例については慎重な判断が求められる。ATLでは末梢血リンパ球のサザンブロット法で単クローン性の取り込みパターンが認められるがHAMではポリクローナルまたはオリゴクローナルな取り込みパターンとなる[22]。

HAMの経過は一般的に緩徐進行性と考えられているが、経過に個人差が大きいことが明らかなになってきた。HAM患者の約7～8割は発症後緩徐に進行しうる緩徐進行例であり、約2割弱は発症後急速に進行し2年以内に自立歩行不能になる急速進行例である。一方で頻度は全体の1割弱と少ないが運動障害が軽度のまま進行しない進行停滞例も存在する。このようにHAMの経過は個人差が大きく疾患活動性の評価が重要である。 「急速発症」、「脊髄炎症マーカー高値」、「高齢発症（50歳以上発症）」、「末梢血HTLV-1プロウイルス最高値」が予後不良因子として知られている。脊髄炎症マーカーとしては髄液中のネオプテリン、髄液CXCL10、細胞数、抗HTLV-1抗体価、総タンパクである。予後不良因子を有する症例は早期よりより適切な治療の導入が必要である。疾患活動性の判定に関しては疾患活動性分類基準がよく用いられる。疾患活動性分類基準ではバイオマーカー（髄液ネオプテリン、髄液CXCL10）、発症様式、臨床経過、MRI画像所見を指標として決められる。

HAMでは免疫調整作用を主とした治療法が選択されるがステロイドの内服治療が最も奏効率が高い。治療法は疾患活動性分類基準に準じて決定する。

疾患活動性が高の場合

疾患活動性が高い症例はOMDSが数ヶ月単位、ときに数週間単位で悪化し、髄液検査ではネオプテリン濃度、CXCL10濃度が高く、細胞数や蛋白濃度高いことが多い。治療はステロイドパルス療法後にプレドニゾロン内服維持療法が一般的である。疾患活動性が高い症例は発症早期に歩行障害が進行し2年以内に片手杖歩行レベル（OMDS5）以上となる症例が多く、治療のwindow of opportunityが存在すると考えられ、治療によって改善が見込める時期を逃さないこと、すなわち早期発見・早期治療が強く求められる。

疾患活動性が中の場合

疾患活動性が中の症例は症状が緩徐に進行する場合が多く、HAM患者の約7～8割を占める。一般的にOMDSのレベルが1段階悪化するのに数年を要するので、臨床的に症状の進行具合を把握するのは容易ではなく、疾患活動性を評価する上で髄液検査の有用性は高い。髄液検査では髄液細胞数は炎症を検出するためには感度が低い検査であるため、ネオプテリンやCXCL10を測定することが推奨される。治療前評価および治療効果判定いずれも髄液検査が必要である。治療はプレドニゾロン3～10mg/dayの内服やインターフェロンαの300万単位を28日間連続投与しその後は週に2回間欠投与する。

疾患活動性が低の場合

疾患活動性が低く発症後長期にわたり症状がそれほど進行しない、あるいはある程度の障害レベルに到達した後、数年間以上症状がほとんど進行しないケースがある。このような症例では、髄液検査でも細胞数は正常範囲で、ネオプテリン濃度、CXCL10濃度も低いあるいは正常範囲であり、ステロイド治療やインターフェロンα治療の適応は乏しいと考えられる。ただし髄液炎症所見が乏しくともHTLV-1プロウイルス量が高い症例では症状の進行が認められる場合があり、このような症例の治療方針については一定の見解がない。

HTLV-1関連脳症

HTLV-1関連脊髄症患者で脊髄以外に脳にも感染細胞が浸潤し慢性炎症を起こす可能性が示唆されておりHTLV-1関連脳症（HTLV-1 associated encephalopathy）という[23]。HTLV-1関連脊髄症の中核症状である痙性対麻痺と膀胱直腸障害以外に意識障害、運動失調、眼球運動障害などの症状で気づかれる[24][25][26]。病理解剖例では脳に血管周囲にCD8陽性のリンパ球浸潤が認められている[27][28][29]。またHTLV-1感染細胞が慢性炎症で脳血管内皮細胞に作用することで神経変性疾患の病態を修飾する可能性がある[30][31]。

• 出雲周二「2. HTLV-I関連脊髄症 (HAM)（特集1 ウイルス感染病態と免疫疾患）」（PDF）『ウイルス』第52巻第2号、日本ウイルス学会、2002年12月、pp. 239-244、2017年3月7日閲覧。
• HTLV-1関連脊髄症（HAM）診療ガイドライン2019　ISBN 9784524226344
• HTLV-1と疾患　ISBN 9784830614200

• 納光弘 「最近注目されてきた病態と疾患 HTLV-1脊髄症 (HAM)」、『内科』第69巻第6号、pp. 1323-1327、1992年6月。NAID 50003556996。
• 納光弘、「HTLV-I-associated myelopathy (HAM)」 『日本内科学会雑誌』 日本内科学会 2002年 91巻 8号 p.2308-2311, doi:10.2169/naika.91.2308

• ヒトTリンパ好性ウイルス
• 難治性疾患克服研究事業

• HAM - HTLV-1情報サービス
• HAMねっと HAM（HTLV-1関連脊髄症）患者登録サイト
• HAM（HTLV-1関連脊髄麻痺）患者会 アトムの会 - スマイルリボン（日本からHTLVウイルスをなくす会）
• 「白血病ウイルス原因の脊髄症『HAM』 関東・近畿で増加 歩行や排尿に障害 治療難しく」『日本経済新聞』夕刊、2012年10月19日 - NIKKEI STYLE（日経BP社）