KarXT

• 2021年2月25日：第2相臨床試験結果が「ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン」に掲載[2]。
• 2023年11月29日：FDAに対して承認申請[18]。PDUFA dateは2024年9月26日[18]。
• 2023年12月14日：第3相臨床試験（EMERGENT-2、EMERGENT-3）結果が「ランセット」に掲載[3]。
• 2023年12月22日：「ブリストル・マイヤーズ スクイブ」が「カルナ・セラピューティクス」を140億ドルで買収すると発表[19][20]。
• 2024年３月18日：ブリストル・マイヤーズ スクイブによるカルナ・セラピューティクスの買収完了[15]。カルナ・セラピューティクスは完全子会社となった[15]。
• 2024年4月3日：国際統合失調症学会で長期服用試験（EMERGENT-4試験、EMERGENT-5試験）の中間解析の結果が報告された[16][17]。

第1b相臨床試験の主要評価項目は、KarXTの投与24時間後の収縮期血圧の8週目までのベースラインからの変化であった[21]。試験の結果、8週目までのKarXTの投与24時間後の収縮期血圧のベースラインからの平均変化は-0.59 mmHgであり、主要評価項目を達成した(FDAのガイドラインでは有意ある血圧上昇はベースラインからの変化が3mmHg以上と定義されている)[21]。この結果はKarXTが成人統合失調症患者の持続的な血圧上昇と関連しないことを示唆している[21]。

EMERGENT-1試験

第2相臨床試験であるEMERGENT-1試験には、統合失調症の急性増悪を起こしている成人患者182人が被験者として登録された[22]。EMERGENT-1試験では、二重盲検で無作為にKarXT群とプラセボ群に割付られ、5週間後にプラセボと比較して、陽性・陰性症状評価尺度 (PANSS)[23]合計スコアが11.6 ポイント減少することが実証された。この研究では、効果量は 0.75 (p<0.0001)であった[22]。全体 (20% 対 21%) および治療中に発生した有害事象 (両群 2%) による中止率は KarXT 群とプラセボ群で同様であった[22]。EMERGENT-1試験の結果は2021年2月24日付でアメリカの学術誌「ニューイングランド・ジャーナル・オブ・メディシン」に掲載された[22]。

EMERGENT-2試験、EMERGENT-3試験

• 試験デザイン

第3相臨床試験は、EMERGENT-2(n=252) 及びEMERGENT-3(n=256)試験の2試験total508人が参加した[24][25]。被験者として最近入院を必要とする陽性症状の悪化があり、陽性・陰性症状評価尺度 (PANSS)[23]合計スコアが80以上、および臨床全体的印象 - 重症度 (CGI- S) スコアが4以上の患者を組み込んだ[25]。被験者はKarXT群またはプラセボ群に1:1で無作為に割り付けられ、KarXT群の投与量は研究の最初の2日間は1日2回、キサノメリン50mg/トロスピウム20mgで開始され、3日目から7日目に100mg /20mgまで増量され、その後、最大量とした[25]。主要評価項目は、PANSS合計スコアのベースラインから5週目までの変化で評価した[25]。

• 結果

第3相臨床試験の結果は2023年12月14日付の「ランセット」に掲載された[3]。EMERGENT-2試験では、KarXT群は5週目にプラセボ群と比較してPANSS合計スコアが9.6ポイント減少 (KarXT群が -21.2 対 プラセボ群が -11.6) し、PANSS陽性サブスケールスコアも(-6.8 対 -3.9)、PANSS陰性サブスケール スコアも(-3.4 対 -1.6)と大幅に減少した[25]。EMERGENT-3試験でも同様の効果が観察され、PANSSとCGI-Sの両方で改善が2週目から始まり、改善は試験終了まで維持された[25]。p値は0.0001未満で統計的に強い有意差が見られた[26]。忍容性も高く治療中に緊急に発生した有害事象の発生率は参加者の5%以下であった[25]。

EMERGENT-4試験、EMERGENT-5試験

• 試験デザイン

EMERGENT-4試験、EMERGENT-5試験は長期投与試験であり、オープンラベルで52週間投与し、長期的有効性、安全性、忍容性を評価した[27]。

• 結果

2024年4月3日、中間解析のデータが発表され、有効性はPANSSで評価され、ベースライン (98.4) から平均 33.3 ポイント減少した[16]。臨床全体的印象 - 重症度 (CGI- S) スコアもベースライン (5.2) から平均 1.7 ポイント変化しており、ベースラインの「著しく病気」から「中等度」または「軽度」まで改善した[16]。安全性では、被験者の65%が体重減少し、平均2.6kgの体重減少が見られ、体重増加は4%のみであった[17]。プロラクチンの有意な変化もみられなかった[17]。試験全体の中止率は53％で、中止の主な理由としては、同意の撤回（19％）、治療関連の有害事象（15％）、追跡調査不能（8％）、参加者の遵守不履行などが挙げられ、先行研究と一致した[17]。