ダラツムマブ

重大な副作用として知られているものは[5]、

• 急性輸注反応（46.4%）

アナフィラキシー、鼻閉、咳嗽、悪寒、気管支痙攣、低酸素症、呼吸困難等

• 骨髄抑制

血小板減少（17.6%）、好中球減少（16.1%）、リンパ球減少（7.0%）、発熱性好中球減少症（1.0%）等

• 感染症

肺炎（6.9%）、敗血症（1.3%）等

• 腫瘍崩壊症候群（0.3%）
• 間質性肺疾患（0.5%）

である。

多発性骨髄腫にダラツムマブを投与すると、ナチュラルキラー細胞（ウイルスに対する自然免疫系の主な防御機能）が死滅するため、患者が細菌やウイルスに感染しやすくなる可能性がある[8]。ダラツムマブは、未知の機序でヒトサイトメガロウイルス（CMV）の再活性化を頻繁に引き起こす[9]。また、注射関連反応（炎症のようなもの）もよく見られる[10]。

ダラツムマブは、CD38に対するIgG1kモノクローナル抗体である。CD38は、多発性骨髄腫の細胞で過剰に発現している。ダラツムマブは、抗CD38モノクローナル抗体であるイサツキシマブとは異なるCD38エピトープのアミノ酸配列に結合する[13]。CD38に結合したダラツムマブは、抗体依存性細胞傷害、補体依存性細胞傷害、ミトコンドリア移行阻害、抗体依存性細胞貪食を介して細胞をアポトーシスに導く[14][15][16][17]。

これらの効果は、フラグメント結晶化可能領域の免疫エフェクター機構に依存する[18]。抗体依存性細胞傷害作用は、ナチュラルキラー細胞によるものである[19]。

直接的にアポトーシスを誘導するイサツキシマブとは異なり、ダラツムマブは間接的にしかアポトーシスを誘導しない[18]。

CD38の発現量が多い多発性骨髄腫細胞は、CD38の発現量が少ない細胞よりも、ダラツムマブを介した細胞溶解が大きくなる[20]。CD38の酵素は、免疫抑制物質であるアデノシンの生成をもたらすため、CD38を含む細胞を排除することは、免疫系のがん排除能力を高めることになる[14]。

2012年6月、再発性多発性骨髄腫患者を対象とした第I/II相臨床試験において、有望な予備的結果が報告された[21]。2012年12月に発表された最新の試験結果によると、ダラツムマブは引き続き有望な単剤での抗骨髄腫活性を示している[22]。2015年に実施された試験では、単剤投与の8mg/kgと16mg/kgの月1回から週1回の間隔の投与が比較された[3]。

ダラツムマブは、多発性骨髄腫の併用療法薬（セカンドライン）として、米国食品医薬品局（FDA）から優先審査資格を与えられた[16]。

多発性骨髄腫を対象としたダラツムマブの第III相試験では、レナリドミドおよびデキサメタゾンとの併用療法[23]、ならびにボルテゾミブおよびデキサメタゾンとの併用療法[24]が実施された。

2015年11月、米国食品医薬品局は、ダラツムマブを、少なくとも3つの前治療を受けたことのある患者の多発性骨髄腫の治療薬として承認した[25]。また、2016年5月、欧州医薬品庁から多発性骨髄腫の治療薬として条件付きで承認され[26]、欧州委員会から同年5月20日に販売承認が付与された[27]。

2016年11月、FDAは、少なくとも1回の前治療を受けたことのある多発性骨髄腫患者の治療において、ダラツムマブとレナリドミドまたはボルテゾミブおよびデキサメタゾンとの併用を承認した[28]。

2018年5月、FDAは、ボルテゾミブ、メルファラン、プレドニゾンとの併用に対するダラツムマブの承認を拡大し、自家幹細胞移植に不適格な新規診断多発性骨髄腫患者の治療にも適用した[29]。

欧州では、プロテアソーム阻害剤と免疫調整剤を含む前治療歴があり、最後の治療で疾患の進行が確認された成人の再発・難治性多発性骨髄腫の単剤治療を適応としている[7]。

日本では、2017年9月に「再発又は難治性の多発性骨髄腫」について承認された後[30]、2019年8月に未治療の多発性骨髄腫について追加承認されて[31]、効能・効果名が「多発性骨髄腫」となった。

• “Daratumumab”. Drug Information Portal. U.S. National Library of Medicine. 2021年10月6日閲覧。