マシテンタン

マシテンタン
IUPAC命名法による物質名
	IUPAC名 N-[5-(4-Bromophenyl)-6-[2-[(5-bromo-2-pyrimidinyl)oxy]ethoxy]-4-pyrimidinyl]-N'-propylsulfamide;
臨床データ
販売名	Opsumit
胎児危険度分類	US: X ;
法的規制	US: ℞-only ; FDA approved drug;
投与経路	Oral
薬物動態データ
代謝	Hydrolysis, oxidation (CYP3A4)
排泄	2/3 urine, 1/3 faeces
識別
CAS番号;	441798-33-0
ATCコード	C02KX04 (WHO)
PubChem	CID: 16004692
ChemSpider	13134960
KEGG	D10135
ChEBI	CHEBI:76607
別名	ACT-064992
化学的データ
化学式	C19H20Br2N6O4S
分子量	588.273 g/mol
	SMILES Brc1ccc(cc1)c3c(ncnc3OCCOc2ncc(Br)cn2)NS(=O)(=O)NCCC;
	InChI InChI=1S/C19H20Br2N6O4S/c1-2-7-26-32(28,29)27-17-16(13-3-5-14(20)6-4-13)18(25-12-24-17)30-8-9-31-19-22-10-15(21)11-23-19/h3-6,10-12,26H,2,7-9H2,1H3,(H,24,25,27); Key:JGCMEBMXRHSZKX-UHFFFAOYSA-N;

マシテンタン（Macitentan）はエンドセリン受容体拮抗薬（ERA）の一つであり、肺高血圧（PAH）の治療に使用される[1]。デュアルエンドセリン受容体拮抗薬であり、2種類のエンドセリン（ET）受容体（ET_AおよびET_B）に結合する[1]が、ET_Bへの結合力に比べてET_Aへの結合力は50倍強い[2]。米国では2013年10月に承認された[3]。商品名オプスミット。日本では2015年2月に薬事・食品衛生審議会が審議、承認了承し[4]、2015年3月に厚生労働省に承認された[5]。開発コードACT-064992。

作用機序

エンドセリンおよびエンドセリン受容体

エンドセリン（ET）は内皮細胞によって分泌される非常に強力な血管収縮物質である[6]。肺においては、分泌されるのは主にET-1である。ET-1を分泌する経路には、構成的経路および非構成的経路の2つがある。分泌されると、ET-1は肺の動脈平滑筋細胞と線維芽細胞上に発現しているET受容体に結合する。ET受容体はG蛋白質共役受容体であり、活性化される事によりGαq経路で細胞内カルシウム濃度を上昇させる。細胞内カルシウム濃度の増加は肺動脈の平滑筋収縮を惹起し、細胞増殖に基づく血管のリモデリング[7]が発生する。血管収縮の持続と線維化は、PAHの要因である[1]。

マシテンタンの働き

マシテンタンはET受容体に結合し、ET-1依存性細胞内カルシウム増加を阻害する。肺動脈の平滑筋細胞ではET_A受容体の方がET_B受容体より遙かに多く、PAHの病態においてはET_A受容体の方が重要であると考えられる[6] 。

実験的薬物動態

マシテンタンの作用は遅い[6]。肺動脈平滑筋細胞にマシテンタンを120分間接触させると、10分間接触させた場合の6.3倍の効果を発揮する。またマシテンタンの受容体占有率の半減期は約17分で、ボセンタンの約70秒やアンブリセンタンの約40秒よりも長い。半減期が長いという事は、マシテンタンが非競合的にET受容体を阻害することを意味する[6]。片やボセンタンやアンブリセンタンは競合的拮抗薬である。

薬物動態

マシテンタンは1日1回10mg服用する[1]。ヒトでの血中半減期は約16時間で、服用を始めて3日目に平衡に達する[8]。吸収後の血中濃度はゆっくりと上昇する[9]。マシテンタンの活性代謝物ACT-132577は、投与後30時間後に最高血中濃度に到達し、半減期は約48時間である[9]。ACT-132577のET受容体親和性はマシテンタンよりも低い[2]が、血中濃度はマシテンタンよりも高い[9]。両化合物は共に腎臓および肝臓から排泄される[8] 。

シクロスポリンを併用すると、マシテンタンと活性代謝物の濃度が若干上昇する。ケトコナゾールを併用すると薬物血中濃度の曲線下面積（AUC）が約2倍に増加する。一方、リファンピシンを併用するとAUCが79%減少する。これはマシテンタンが主に肝酵素CYP3A4で代謝されることを示している[10]。

マシテンタンの活性代謝物
ACT-132577の構造式

出典

Hong, I.S., Coe, H.V., & Catanzaro, L.M. (2014). Macitentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension. The Annals of Pharmacotherapy, 48, 1-10.
Iglarz, M., Qiu, C., Fischli, W., Morrison, K., Binkert, C., Clozel, M., Hess, P., Capeleto, B., Buchmann, S., Boss, C., Bolli, M.H., Weller, T., Treiber, A., & Gatfield, J. (2008). Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 327(3), 736-745.
Actelion receives us fda approval of Opsumit (macitentan) for the treatment of pulmonary arterial hypertension Archived 2013年10月23日, at the Wayback Machine.. Actelion. Retrieved 22 October 2013.
“薬食審・第一部会　新薬等6製品審議、承認了承は5製品　イグザレルトの適応追加は継続審議に”. ミクス (2015年2月23日). 2015年2月23日閲覧。
“肺動脈性高血圧症治療剤「オプスミット錠10mg」の製造販売承認取得のお知らせ”. 日本新薬 (2015年3月26日). 2015年5月3日閲覧。
Gatfield, J., Grandjean, C. M., Sasse, T., Clozel, M., & Nayler, O. (2012). Slow receptor dissociation kinetics differentiate macitentan from other endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial smooth muscle cells. PLoS ONE, 7(10), e47662.
組織の平衡状態が病理学的慢性的に偏移する事。
Bruderer, S., Hopfgartner, G., Seiberling, M., Wank, J., Sidharta, P.N., Treiber, A., & Dingemanse, J. (2012). Absorption, distribution, metabolism, and excretion of macitentan, a dual endothelin receptor antagonist, in humans. Xenobiotica, 42(9), 901-910.
Sidharta, P.N., van Giersbergen, P.L., Halabi, A., & Dingemanse, J. (2011). Macitentan: entry-into-humans study with a new endothelin receptor antagonist. Eur J Clin Pharmacol, 67, 977–984.
Bruderer, S.; Äänismaa, P. I.; Homery, M. C.; Häusler, S.; Landskroner, K.; Sidharta, P. N.; Treiber, A.; Dingemanse, J. (2011). “Effect of Cyclosporine and Rifampin on the Pharmacokinetics of Macitentan, a Tissue-Targeting Dual Endothelin Receptor Antagonist”. The AAPS Journal 14 (1): 68–78. doi:10.1208/s12248-011-9316-3. PMC 3282010. PMID 22189899.

外部リンク

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[(3)-1] Hong, I.S., Coe, H.V., & Catanzaro, L.M. (2014). Macitentan for the treatment of pulmonary arterial hypertension. The Annals of Pharmacotherapy, 48, 1-10.

[(4)-2] Iglarz, M., Qiu, C., Fischli, W., Morrison, K., Binkert, C., Clozel, M., Hess, P., Capeleto, B., Buchmann, S., Boss, C., Bolli, M.H., Weller, T., Treiber, A., & Gatfield, J. (2008). Pharmacology of macitentan, an orally active tissue-targeting dual endothelin receptor antagonist. Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics, 327(3), 736-745.

[3] Actelion receives us fda approval of Opsumit (macitentan) for the treatment of pulmonary arterial hypertension Archived 2013年10月23日, at the Wayback Machine.. Actelion. Retrieved 22 October 2013.

[4] “薬食審・第一部会　新薬等6製品審議、承認了承は5製品　イグザレルトの適応追加は継続審議に”. ミクス (2015年2月23日). 2015年2月23日閲覧。

[5] “肺動脈性高血圧症治療剤「オプスミット錠10mg」の製造販売承認取得のお知らせ”. 日本新薬 (2015年3月26日). 2015年5月3日閲覧。

[(2)-6] Gatfield, J., Grandjean, C. M., Sasse, T., Clozel, M., & Nayler, O. (2012). Slow receptor dissociation kinetics differentiate macitentan from other endothelin receptor antagonists in pulmonary arterial smooth muscle cells. PLoS ONE, 7(10), e47662.

[7] 組織の平衡状態が病理学的慢性的に偏移する事。

[(1)-8] Bruderer, S., Hopfgartner, G., Seiberling, M., Wank, J., Sidharta, P.N., Treiber, A., & Dingemanse, J. (2012). Absorption, distribution, metabolism, and excretion of macitentan, a dual endothelin receptor antagonist, in humans. Xenobiotica, 42(9), 901-910.

[(5)-9] Sidharta, P.N., van Giersbergen, P.L., Halabi, A., & Dingemanse, J. (2011). Macitentan: entry-into-humans study with a new endothelin receptor antagonist. Eur J Clin Pharmacol, 67, 977–984.

[10] Bruderer, S.; Äänismaa, P. I.; Homery, M. C.; Häusler, S.; Landskroner, K.; Sidharta, P. N.; Treiber, A.; Dingemanse, J. (2011). “Effect of Cyclosporine and Rifampin on the Pharmacokinetics of Macitentan, a Tissue-Targeting Dual Endothelin Receptor Antagonist”. The AAPS Journal 14 (1): 68–78. doi:10.1208/s12248-011-9316-3. PMC 3282010. PMID 22189899.