ミグルスタット
ミグルスタット（Miglustat）は、海外ではゴーシェ病I型（GD1）、日本ではニーマン・ピック病C型の治療に用いられる医薬品である。商品名ブレーザベス。開発コードOGT 918。
 | |
| IUPAC命名法による物質名 | |
|---|---|
| |
| 臨床データ | |
| 販売名 | Zavesca |
| Drugs.com | monograph |
| MedlinePlus | a604015 |
| ライセンス | US FDA:リンク |
| 胎児危険度分類 |
|
| 法的規制 |
|
| 投与経路 | Oral |
| 薬物動態データ | |
| 生物学的利用能 | 97% |
| 血漿タンパク結合 | Nil |
| 代謝 | Nil |
| 半減期 | 6–7 hours |
| 排泄 | Renal, unchanged |
| 識別 | |
| CAS番号 |
72599-27-0  |
| ATCコード | A16AX06 (WHO) |
| PubChem | CID: 51634 |
| IUPHAR/BPS | 4841 |
| DrugBank |
DB00419 |
| ChemSpider |
46764 |
| UNII |
ADN3S497AZ |
| ChEBI |
CHEBI:50381 |
| ChEMBL |
CHEMBL1029 |
| 別名 | 1,5-(butylimino)-1,5-dideoxy-D-glucitol, N-butyl-deoxynojirimycin |
| 化学的データ | |
| 化学式 | C10H21NO4 |
| 分子量 | 219.28 g/mol |
| |
| |
効能・効果
日本ではニーマン・ピック病C型の治療薬として承認されている。ミグルスタットはニーマン・ピック病C型（NPC）の進行性神経症状の治療に用いられる初めての医薬品である。2009年に欧州で[1]、2010年にカナダで[2]、2012年3月に日本で[3][4]承認された。米国では2010年に申請が却下され[5]、より多くのデータが必要であるとされた。
海外では酵素補充療法を継続できないゴーシェ病I型患者に用いられる[6]。欧州で2002年に[7]、米国で2003年に[8]承認された。
副作用
重大な副作用として、重度の下痢が発生する可能性がある。下痢（非重篤を含む）の発生率は国内治験で100%(4/4)、海外治験で78%(25/32)である[9]。
その他の重篤な副作用として、痛み、灼熱感、手、腕、脚の痺れや疼き、制御不能な手の震え、視力の変化、易痣形成、易出血がある。さらに、一般的な副作用として、消化器症状（下痢、胃痛、膨満感、ガス、食欲不振、体重減少、胃不快感、嘔吐、便秘）、口内乾燥、骨格筋症状（脱力感、（特に脚の）筋痙攣、腕や脚が重い、不安定歩行など）、背部痛、眩暈、神経過敏、頭痛、記憶障害、月経不順・困難が起こる[10]。
作用機序
ニーマン・ピック病
ニーマン・ピック病C型では、リソソーム膜蛋白質NPC1または分泌性蛋白質NPC2が欠損しており、リソソーム内に遊離型コレステロールや糖脂質が蓄積している。これらの蛋白質をコードする遺伝子は18番(NPC1)と14番(NPC2)に存在し、常染色体劣性遺伝である[11]。
この疾患を治療するにはリソソームの機能を回復するか、リソソームへのコレステロールや糖脂質の輸送・蓄積を阻害する方法が考えられる。ミグルスタットはリソソーム内に蓄積する主要な糖脂質であるガングリオシド（GM2およびGM3）の生合成の第1段階であるグルコシルセラミド合成酵素を阻害してその後の反応を止め、ガングリオシドの蓄積量を減少させる[12][13][14][15]。
ゴーシェ病
ゴーシェ病I型ではグルコセレブロシダーゼ遺伝子が変異しており、グルコセレブロシダーゼ（別名：酸βグルコシダーゼ）の活性が低下または欠損しているので、グルコセレブロシドが全身のマクロファージに蓄積される[16]。常染色体劣性遺伝する疾患であるので、両親は正常な染色体と変異染色体（機能しない。ゴーシェ病遺伝子：GBA と呼ばれる）とを1本ずつ有する。
グルコセレブロシダーゼはグルコセレブロシド（別名：グルコシルセラミド）をセラミドとグルコースに分解する酵素である。この酵素が機能しないとグルコセレブロシドの量が増加し続け、肝腫大、脾腫大、骨髄や血球の変性、病的骨折、骨変形などが起こってくる[17]。
研究開発
2004年にミグルスタットのテイ＝サックス病（特に晩発性）治療薬としての治験（予定登録症例数：10例）が開始され、2007年8月に終了した[20]。
2007年11月には、2本の染色体の両方に嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子(CFTR)遺伝子のΔF508を持っている嚢胞性線維症(CF)患者の治験が始められ、2008年3月に終了した[21]。嚢胞性線維症に対しては、ミグルスタットは効果を示さなかった[22]。
日本では2010年5月にニーマン・ピック病C型およびゴーシェ病I型の治療薬として医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議に要望が提出されたが、ゴーシェ病I型については「医療上の必要性に係る基準」への該当性評価で「ミグルスタット単独投与では、有効性は充分ではない」と評価され[23]:3、さらにエリグルスタットやベラグルセラーゼアルファの開発状況に鑑みて要望が取り下げられた[24]。ニーマン・ピック病C型については2012年3月に承認された[25]。
出典
- UK Medicines Information. New Drugs Online Report for miglustat
- Actelion Press Release. 23 March 2010 Zavesca (Miglustat) First Treatment Available in Canada for Rare Progressive Niemann-Pick Type C Disease
- “ブレーザベス：ニーマン・ピック病C型の治療薬”. 日経メディカル (2012年6月9日). 2016年7月6日閲覧。
- Staff, The Pharma Letter. 4 April 2012. Actelion drops setipiprant, gets miglustat approval in Japan
- Kevin Grogan for PharmaTimes. 10 March 2010. FDA rejects Actelion's Zavesca for rare NP-C disease Archived 2014年9月3日, at the Wayback Machine.
- Cox, TM (2003). “: Advisory Council to the European Working Group on Gaucher Disease. The role of the iminosugar N-butyldeoxynojirimycin (miglustat) in the management of type I (non-neuronopathic) Gaucher disease: a position statement”. J Inherit Metab Dis. 26 (6): 513–26. PMID 14605497.
- European Medicines Agency. Human Medicines Database. Zavesca (miglustat) Page Accessed 1 September 2014.
- Actelion Press Release August 2003. Zavesca approved -- first oral treatment option for type 1 Gaucher disease
- “ブレーザベスカプセル100mg 添付文書” (2016年10月). 2016年11月6日閲覧。
- American Society of Health-System Pharmacists, Inc. for the Public Library of Medicine. Miglustat on MedlinePlus Accessed 1 September 2014
- “ライソゾーム病に関して（各論）医師向け‐ニーマンピック病C型”. 厚生労働省難治性疾患など政策研究事業 ライソゾーム病（ファブリー病を含む）に関する調査研究班. 2016年7月5日閲覧。
- Salvioli R, Scarpa S, Ciaffoni F, Tatti M, Ramoni C, Vanier MT et al. (2004). “Glucosylceramidase mass and subcellular localization are modulated by cholesterol in Niemann-Pick disease type C.”. J Biol Chem 279 (17): 17674-80. doi:10.1074/jbc.M313517200. PMID 14757764.
- Platt FM, Neises GR, Dwek RA, Butters TD (1994). “N-butyldeoxynojirimycin is a novel inhibitor of glycolipid biosynthesis.”. J Biol Chem 269 (11): 8362-5. PMID 8132559.
- Platt FM, Neises GR, Karlsson GB, Dwek RA, Butters TD (1994). “N-butyldeoxygalactonojirimycin inhibits glycolipid biosynthesis but does not affect N-linked oligosaccharide processing.”. J Biol Chem 269 (43): 27108-14. PMID 7929454.
- T.D Buttersa; L.A.G.M van den Broekb, G.W.J Fleetc, T.M Krullec, M.R Wormalda, R.A Dweka, F.M Platta (2000-01-28). “Molecular requirements of imino sugars for the selective control of N-linked glycosylation and glycosphingolipid biosynthesis”. Tetrahedron: Asymmetry 11 (1): 113–24. doi:10.1016/S0957-4166(99)00468-1 2016年7月5日閲覧。.
- “ライソゾーム病に関して（各論）医師向け‐ゴーシェ病”. 厚生労働省難治性疾患など政策研究事業 ライソゾーム病（ファブリー病を含む）に関する調査研究班. 2016年7月5日閲覧。
- Grabowski, GA (2012). “Gaucher disease and other storage disorders”. Hematology Am Soc Hematol Educ Program 2012: 13–8. doi:10.1182/asheducation-2012.1.13. PMID 23233555.
- “Therapeutic strategies for Gaucher disease: miglustat (NB-DNJ) as a pharmacological chaperone for glucocerebrosidase and the different thermostability of velaglucerase alfa and imiglucerase”. Molecular Pharmaceutics 8 (6): 2390–7. (December 2011). doi:10.1021/mp200313e. PMID 21988669.
- European Medicines Agency 1 April 2003 Scientific discussion related to approval of Zavesca.
- Clinicaltrials.gov Pharmacokinetics, Safety and Tolerability of Zavesca (Miglustat) in Patients With Infantile Onset Gangliosidosis: Single and Steady State Oral Doses Accessed 1 September 2014
- Clinicaltrials.gov Miglustat / OGT 918 in the Treatment of Cystic Fibrosis Accessed 1 September 2014
- Leonard, A (May 2012). “A randomized placebo-controlled trial of miglustat in cystic fibrosis based on nasal potential difference”. J Cyst Fibros 11 (3): 231–6. doi:10.1016/j.jcf.2011.12.004. PMID 22281182.
- “医療上の必要性に係る基準」への該当性 に関する専門作業班(WG)の評価” (PDF). 厚生労働省. 2016年7月6日閲覧。
- “ミグルスタットのゴーシェ病I型に対する開発について” (PDF). 厚生労働省. 2016年7月6日閲覧。
- “医療上の必要性の高い未承認薬・適応外薬検討会議での検討結果を受けて開発企業の募集または開発要請を行った医薬品のリスト”. 厚生労働省 (2016年2月5日). 2016年7月6日閲覧。